Valproate et dérivés : alternatives chez les filles, adolescentes et femmes en âge de procréer

Risque tératogène ou malformatif

• Valproate et dérivés entraînent 4 à 5 fois plus de malformations: environ 10% des grossesses (vs. 2-3% en population générale)
• C'est le plus tératogène des antiépileptiques et des thymorégulateurs
• Le risque est dose dépendant, sans dose minimale
• Les malformations les plus rencontrées sont :
  • anomalie de fermeture du tube neural
  • dysmorphies faciales, fentes labiales et palatines
  • craniosténoses
  • malformations cardiaques, rénales et urogénitales, des membres
  • syndromes poly-malformatifs
• A ce jour, il n'existe pas de preuve de l'action préventive d'une supplémentation B9 (acide folique) sur les malformations liées au valproate et dérivés.

Risque de troubles du neurodéveloppement

• Valproate et dérivés entrainent un risque accru de troubles neurodéveloppementaux
  • jusqu'à 30 à 40% de retards des acquisitions dans la petite enfance
  • 3 à 5 fois plus de troubles envahissants du développement
  • QI chez les enfants de 6 ans réduit de 7 à 10 points

Indications

• Valproate de sodium est la seule spécialité à base de valproate autorisée dans le traitement de l'épilepsie
• Chez les filles, adolescentes et femmes en âge de procréer, une prescription de valproate est possible uniquement (Figure 1) :
  • en cas d'inefficacité ou d'intolérance aux autres traitements de l'épilepsie
  • ET si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies
• En cas de grossesse, le valproate ne doit jamais être prescrit, sauf dans des situations exceptionnelles de patientes épileptiques, en échec de tous les autres traitements

Alternatives

Les alternatives au valproate et dérivés dans l'épilepsie chez les femmes sont :

• épilepsie focale :
  • 1^e intention : lamotrigine
  • 2^e intention : lévétiracétam ou oxcarbazépine
• épilepsie généralisée :
  • 1^e intention : lamotrigine
  • 2^e intention : association d'antiépileptiques
• en cas d'intolérance, se référer aux données disponibles sur le risque en cas d'exposition aux antiépleptiques pendant la grossesse : risque malformatif et risque de troubles du neuro développement
• le neurologue est consulté pour la prescription alternative :
  • dès qu'un projet de grossesse est évoqué, une consultation avec un neurologue est indispensable pour évaluer l'intérêt du traitement antiépileptique afin d'envisager son changement ou son arrêt ou une réduction de la dose à la dose minimale efficace
  • quand la grossesse est découverte alors qu'elle n'a pas été planifiée, il est recommandé une consultation urgente avec un neurologue
• ne pas arrêter brutalement la spécialité à base de valproate dans l'épilepsie

Indications

• Valpromide et divalproate de sodium sont les spécialités à base de valproate autorisées :
  • dans l'épisode maniaque avec contre-indication ou intolérance au lithium
  • chez les adultes uniquement
• Chez les femmes, une prescription de valproate est possible uniquement (Figure 1) :
  • en cas d'inefficacité ou d'intolérance aux autres traitements de l'épilepsie
  • ET si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies
• Le valproate ne doit JAMAIS être prescrit pendant la grossesse dans le trouble bipolaire : les alternatives existent
• Aucune indication n'existe chez les mineures

Alternatives

• Les alternatives au valproate et dérivés dans le trouble bipolaire sont :
  • 1e intention : antipsychotiques atypiques (olanzapine, rispéridone, aripiprazole, quétiapine)
  • 2e intention : neuroleptiques conventionnels (certains hors AMM) ou oxcarbazépine (hors AMM)
• Le psychiatre est consulté pour la prescription alternative

Conditions de prescription du valproate et dérivés

• L'absence d'alternative est définie par une intolérance ou une inefficacité de l'ensemble des alternatives médicamenteuses
• Les situations rares à exceptionnelles où le valproate est prescrit chez les filles et femmes sont résumées dans la Figure 1
• Prescription initiale et annuelle uniquement par le neurologue ou le psychiatre
• Renouvellement possible par tout médecin dans la limite d'un an

Programme de prévention des grossesses

• Il existe des obligations pour la patiente et le médecin : Tableau 2 

• Les représentants légaux d'une patiente sont :
  • si elle est mineure : ses parents ou la/les personnes titulaires de l'autorité parentale
  • si elle est majeure protégée par la loi : son représentant légal
• La copie du formulaire d'accord de soins est transmise au médecin traitant
• Les documents utiles pour le programme de prévention des grossesses sont disponibles sur le site de l'ANSM :
  • carte patiente
  • formulaire d'accord de soins
  • guide à destination des professionnels de santé
  • brochure d'information patiente

Références complémentaires

• HAS. Épilepsies : Prise en charge des enfants et des adultes. Recommandation de bonne pratique. Octobre 2020. 44p.
• ANSM. Formulaire annuel d'accord de soins destiné aux filles et femmes en âge d'avoir des enfants traitées par les spécialités à base de valproate. Décembre 2021