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Guides de pratique clinique
Valproate et dérivés : alternatives chez les filles, adolescentes et femmes en âge de procréer
13/10/2023
Libre d'accès
Thème : Neurologie

  • Valproate et dérivés sont contre-indiqués chez les filles, chez les femmes en âge de procréer et pendant la grossesse sauf exception (Figure
    1
    )
  • Les principaux risques chez les enfants exposés in utero sont :
  • La lamotrigine est l'alternative de 1e intention dans l'épilepsie
  • Les antipsychotiques atypiques sont l'alternative de 1e intention dans le trouble bipolaire.
Figure 1. Conditions de prescription du valproate et dérivés chez les mineures et femmes en âge de procréer et pendant la grossesse
Figure 1. Conditions de prescription du valproate et dérivés chez les mineures et femmes en âge de procréer et pendant la grossesse

  • Le valproate et ses dérivés exposent tous aux mêmes risques lors d'une exposition in utero
  • Les spécialités disponibles sont à base de : valproate de sodium, divalproate de sodium (ou valproate semisodique) et valpromide (tableau 1)
Tableau 1. Spécialités à base de valproate et dérivés
DCI Nom commercial
valproate de sodium DEPAKINE
DEPAKINE CHRONO
MICROPAKINE
divalproate de sodium (ou valproate semisodique) DEPAKOTE
valpromide DEPAMIDE

Risque tératogène ou malformatif

  • Valproate et dérivés entraînent 4 à 5 fois plus de malformations: environ 10% des grossesses (vs. 2-3% en population générale)
  • C'est le plus tératogène des antiépileptiques et des thymorégulateurs
  • Le risque est dose dépendant, sans dose minimale
  • Les malformations les plus rencontrées sont :
    • anomalie de fermeture du tube neural
    • dysmorphies faciales, fentes labiales et palatines
    • craniosténoses
    • malformations cardiaques, rénales et urogénitales, des membres
    • syndromes poly-malformatifs
  • A ce jour, il n'existe pas de preuve de l'action préventive d'une supplémentation B9 (acide folique) sur les malformations liées au valproate et dérivés.

Risque de troubles du neurodéveloppement

  • Valproate et dérivés entrainent un risque accru de troubles neurodéveloppementaux
    • jusqu'à 30 à 40% de retards des acquisitions dans la petite enfance
    • 3 à 5 fois plus de troubles envahissants du développement
    • QI chez les enfants de 6 ans réduit de 7 à 10 points

Indications

  • Valproate de sodium est la seule spécialité à base de valproate autorisée dans le traitement de l'épilepsie
  • Chez les filles, adolescentes et femmes en âge de procréer, une prescription de valproate est possible uniquement (Figure
    1
    ) :
  • En cas de grossesse, le valproate ne doit jamais être prescrit, sauf dans des situations exceptionnelles de patientes épileptiques, en échec de tous les autres traitements

Alternatives

Les alternatives au valproate et dérivés dans l'épilepsie chez les femmes sont :
  • épilepsie focale :
    • 1e intention : lamotrigine
    • 2e intention : lévétiracétam ou oxcarbazépine
  • épilepsie généralisée :
    • 1e intention : lamotrigine
    • 2e intention : association d'antiépileptiques
  • en cas d'intolérance, se référer aux données disponibles sur le risque en cas d'exposition aux antiépleptiques pendant la grossesse : risque malformatif et risque de troubles du neuro développement
  • le neurologue est consulté pour la prescription alternative :
    • dès qu'un projet de grossesse est évoqué, une consultation avec un neurologue est indispensable pour évaluer l'intérêt du traitement antiépileptique afin d'envisager son changement ou son arrêt ou une réduction de la dose à la dose minimale efficace
    • quand la grossesse est découverte alors qu'elle n'a pas été planifiée, il est recommandé une consultation urgente avec un neurologue
  • ne pas arrêter brutalement la spécialité à base de valproate dans l'épilepsie

Indications

  • Valpromide et divalproate de sodium sont les spécialités à base de valproate autorisées :
    • dans l'épisode maniaque avec contre-indication ou intolérance au lithium
    • chez les adultes uniquement
  • Chez les femmes, une prescription de valproate est possible uniquement (Figure
    1
    ) :
  • Le valproate ne doit JAMAIS être prescrit pendant la grossesse dans le trouble bipolaire : les alternatives existent
  • Aucune indication n'existe chez les mineures

Alternatives

  • Les alternatives au valproate et dérivés dans le trouble bipolaire sont :
    • 1e intention : antipsychotiques atypiques (olanzapine, rispéridone, aripiprazole, quétiapine)
    • 2e intention: neuroleptiques conventionnels (certains hors AMM) ou oxcarbazépine (hors AMM)
  • Le psychiatre est consulté pour la prescription alternative

Conditions de prescription du valproate et dérivés

  • L'absence d'alternative est définie par une intolérance ou une inefficacité de l'ensemble des alternatives médicamenteuses
  • Les situations rares à exceptionnelles où le valproate est prescrit chez les filles et femmes sont résumées dans le (voir Figure
    1
    )
  • Prescription initiale et annuelle uniquement par le neurologue ou le psychiatre
  • Renouvellement possible par tout médecin dans la limite d'un an

Programme de prévention des grossesses

  • Il existe des obligations pour la patiente et le médecin : (voir tableau 2)
Tableau 2. Programme de prévention des grossesses
Obligations pour la patiente Obligations pour le spécialiste
(neurologue, pédiatre ou psychiatre)
  • Réaliser un test de grossesse* :
    • avant le début du traitement
    • pendant le traitement «autant que de besoin»
  • Utiliser une contraception efficace*
    • pendant toute la durée du traitement
    • sans interruption
  • Co-signer le formulaire annuel d'accord de soin** qui fait état de :
    • sa compréhension de la nécessité de consulter son médecin dès qu'elle envisage une grossesse (et en urgence en cas de grossesse)
    • sa reconnaissance de la compréhension des risques et précautions nécessaires associés à l'utilisation du valproate
  • Informer la patiente
    • des risques de malformations congénitales et de troubles neurodéveloppementaux
    • et des options thérapeutiques
  • Réévaluer le bénéfice/risque du traitement
    • régulièrement et au moins annuellement
    • lors de la puberté
    • lors d'un projet de grossesse
    • en urgence en cas de grossesse sous valproate
  • Évaluer le risque de grossesse au cas par cas en impliquant la patiente dans la discussion afin de garantir sa compréhension des risques pour l'enfant à naître en cas d'exposition au valproate pendant la grossesse
  • Remettre la carte patiente et la brochure d'information patiente
  • Remplir et co-signer le formulaire annuel d'accord de soins
* pour les femmes en âge de procréer (pour les filles prépubères et les femmes ménopausées, le test de grossesse et la contraception ne sont pas requis, mais toutes les conditions du programme de prévention des grossesses doivent être discutées avec la patiente et/ou son ou ses représentants légaux)
** pour les mineures, il est signé par le représentant légal
  • Les représentants légaux d'une patiente sont (ANSM 2021, formulaire d'accord de soins) :
    • si elle est mineure : ses parents ou la/les personnes titulaires de l'autorité parentale
    • si elle est majeure protégée par la loi : son représentant légal
  • La copie du formulaire d'accord de soins est transmise au médecin traitant
  • Les documents utiles pour le programme de prévention des grossesses sont disponibles sur le site de l'ANSM :
    • carte patiente
    • formulaire d'accord de soins
    • guide à destination des professionnels de santé
    • brochure d'information patiente

  • Prise en charge par une équipe multidisciplinaire
  • Toutes les mesures doivent être mises en œuvre pour avoir recours à d'autres thérapeutiques médicamenteuses.
  • Suivi gynéco-obstétrical dès le début de la grossesse afin de dépister au mieux les malformations
    • échographie supplémentaire à 18 SA
    • surveillance échographique :
      • premier trimestre : orientée sur tube neural, cœur, face, crâne, reins, organes génitaux, squelette
      • deuxième et troisième trimestre : orientée sur le crâne
    • dans le cas exceptionnel de maintien du valproate (uniquement possible dans l'épilepsie) :
      • maintenir la dose minimale efficace
      • privilégier les formes à libération prolongée
      • fractionner les doses
    • suivi spécifique à long terme de l'enfant pour le repérage des troubles du neurodéveloppement

Auteurs de la synthèse : Peltier, Agnès; Higel, Thomas